近年来，肺癌已经成为我国男性发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，而在女性中，肺癌位居恶性肿瘤发病率的第二位，死亡率的第一位。ALK作为非小细胞肺癌 (NSCLC)的潜力靶点而被广泛研究。第一代ALK抑制剂克唑替尼在无进展生存期（PFS）的延长上优于化疗。在克唑替尼获批后，色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等第二代ALK抑制剂相继问世，但这些抑制剂造成的毒 性和耐药性问题并没有得到有效解决。

2018年11月，第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼已获得 FDA 批准，用于 ALK 阳性 (ALK+) NSCLC 的一线治疗。研究发现，劳拉替尼可有效克服 克唑替尼等ALK抑制剂的耐药问题且具有可控的毒 性，在肺癌脑转移疗效显著。

ALK融合致癌基因

(资料图)

非小细胞肺癌（NSCLC） 约占肺癌的 80%，其中 ALK+ NSCLC 占 3%–7%。ALK 是一种原癌基因，它编码主要在神经系统中表达的间变性淋巴瘤激酶。ALK 信号在癌细胞中主要通过三种机制被激活：基因融合、基因扩增和激活点突变。2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展。此外，在神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症类型中发现了多种 ALK 融合基因。

在 ALK 融合中，融合基因表达进而激活 ALK 活性，并通过 ALK 激酶结构域的多聚化，进一步引起细胞分化、增殖和抗细胞凋亡。ALK 可以激活MAPK、PI3K/AKT、MEK、JAK/STAT等通路（图1）。ALK阳性患者虽然占比很低，但靶向治疗后生存情况优于其他基因突变的肺癌患者，并且可选择药物较多，因此也有 “钻石突变”之称。

图1.ALK融合基因介导的信号通路

ALK最常见的是与EML4融合，此外，ALK也可以与TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等基因融合。

图2. NSCLC中常见的ALK融合方式

四代ALK抑制剂

ALK+ NSCLC 是一种融合基因驱动的癌症。从2011年克唑替尼获批后，已有六种 ALK 靶向药物相继获批用于治疗晚期 ALK+ NSCLC，包括克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼（图3）。ALK 抑制剂是公认的晚期 ALK+ NSCLC 的标准疗法。目前批准用于晚期 ALK+ NSCLC 的ALK TKI 分为三代。

图3. ALK抑制剂获批信息汇总

2.1 第一代 ALK TKI

克唑替尼是第一代 ALK TKI，它的出现彻底改变了 ALK+ NSCLC 的治疗格局。克唑替尼一个针对ALK、ROS1 和 c-MET多靶点的激酶抑制剂（图4）。在 I 期和 II 期研究中，克唑替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中表现出持久的反应。在 III 期研究 PROFILE 1007 中，与化疗相比，克唑替尼在一线和既往接受过治疗的患者中显示 PFS 有所改善。然而，克唑替尼较差的药代动力学主要是由于其血脑屏障渗透性差，而 CNS 是克唑替尼的常见进展部位。此外，有研究表明，接受克唑替尼治疗的患者产生获得性耐药性。当ALK的L1196M、G1269A 和 C1156Y 突变时，会改变 ATP 结合口袋的结构，从而阻止克唑替尼与 ALK 结合。

图4.克唑替尼化学结构

2.2 第二代 ALK TKI

阿来替尼、色瑞替尼、恩沙替尼和布加替尼是为克服 克唑替尼耐药而开发的二代ALK抑制剂，它们对克唑替尼耐药的 ALK+ NSCLC 患者表现出显著的疗效。

2.2.1 阿来替尼

阿来替尼是一种对 ALK 具有高度选择性的二代抑制剂（图5）。与克唑替尼相比，阿来替尼不是 P-糖蛋白底物，因此对血脑屏障的渗透性更好。基于两项单臂试验（NP28761 和 NP28673），阿来替尼于 2015 年被 FDA 批准用于二线治疗ALK+ NSCLC 患者。J-ALEX 试验表明第二代 ALK 抑制剂阿来替尼具有延长 PFS 的优势，并且比克唑替尼更耐受。一项研究调查了在初始克唑替尼未出现疾病进展的 ALK+ NSCLC 患者中改用阿来替尼的策略。结果表明，尽早从克唑替尼改用阿来替尼可能是一个可行的选择，并可能促进更好的治疗依从性。

图5. 阿来替尼的化学结构

2.2.2 布加替尼

在临床前研究中，布加替尼 (AP26113) 已被证明可以克服对第一代和第二代 ALK TKI 的耐药性（图6）。基于布加替尼出色的治疗表现,于2017年4月28日获美国FDA批准上市,用于治疗对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。.在接受过克唑替尼治疗（ALTA 试验）和未接受过克唑替尼治疗（ALTA-1L 试验）的 ALK+ NSCLC 患者中，布加替尼显示出显著的抗肿瘤活性，包括对中枢神经系统 (CNS) 转移的显著活性。在 ALTA-1L 的最终分析中，无论 ALK 融合变体或 TP53 突变，布加替尼都显示出优于克唑替尼的疗效，尤其是在脑转移患者中。在一项研究分析中，与阿来替尼相比，布加替尼在 CNS 转移亚组中的疗效排名最高，而阿来替尼在总人群中的疗效排名最高。一般来说，布加替尼的耐受性良好。然而，早发性肺毒 性却为其蒙上了一层阴影。

图6. 布加替尼的化学结构

2.2.3 色瑞替尼

基于 ASCEND-1 (69) 和 ASCEND-2 研究，色瑞替尼于 2014 年获得 FDA 批准用于治疗进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性患者，并于 2017 年作为一线治疗药物（图7）。色瑞替尼适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼对EML4-ALK、NPM-ALK基因表达融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服 克唑替尼的耐药性。在 II 期 ASCEND-2 研究中，经过克唑替尼治疗的 ALK+ NSCLC 患者在接受色瑞替尼治疗后，客观缓解率 (ORR) 达到 38.6%。一项 I 期三臂 ASCEND-8 研究表明，与空腹服用色瑞替尼相比，饭后服用显示出相似的疗效和更低的胃肠道毒 性。色瑞替尼最常见不良反应(发生率至少25%)为腹泻，恶心，转氨酶升高，呕吐，腹痛，疲乏，食欲减退和便秘。

图7. 色瑞替尼结构

2.2.4 恩沙替尼

恩沙替尼 (X-396) 是一种基于氨基哒嗪的，由贝达药业和其控股子公司Xcovery共同开发的第二代ALK抑制剂（图8）。此外，恩沙替尼也是一个多靶点抑制剂。研究表明，恩沙替尼对 ROS1、AXL 和 c-MET 也有抑制活性。在 1/2 期试验中，恩沙替尼 在 ALK+ NSCLC 中显示出显著的临床活性。一项在二线 ALK+ NSCLC 中研究 恩沙替尼的单臂 2 期试验表明 ORR 为 52%。一项III 期 eXalt3 研究比较了恩沙替尼与克唑替尼一线治疗 ALK+ NSCLC的疗效，结果显示，恩沙替尼在全身性疾病和颅内疾病方面均优于克唑替尼。

图8. 恩沙替尼化学结构

2.3 第三代 ALK TKI

研究表明，大约一半的第二代 ALK-TKI 耐药性与 ALK 激酶结构域中的二次突变有关。劳拉替尼 (PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的第三代ALK TKI，是一种小而紧凑的大环抑制剂（图9）。大环策略具有改善的代谢稳定性和低频率的 P-糖蛋白介导的体外外排。劳拉替尼一线治疗 NSCLC 的适应症获批是基于 CROWN 研究数据。

一项比较劳拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的疗效和安全性的头对头研究，劳拉替尼（n=149）与克唑替尼（n=147) 相比可使疾病进展或死亡风险降低 73% (HR 0.27，P≤0.0001)。在关键次要重点 ORR 方面，劳拉替尼组的 ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。劳拉替尼可以抑制 ALK G1202R 突变，但不能抑制双突变。

劳拉替尼于 2018 年被 FDA 批准用于 ALK+ NSCLC 的二线或三线治疗。劳拉替尼的安全性优势明显，35%的患者在使用劳拉替尼时有CNS相关不良反应，大多数严重程度为1级。劳拉替尼显著提高了患者的无进展生存期，并在先前未治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中显示出强大的颅内疗效。

图9. 劳拉替尼化学结构

2.4 第四代 ALK TKI

当ALK发生双融合突变时，对 ALK单突变体有效的 ALK TKI就会出现耐药。已开发出TPX-0131、NVL-655等第四代ALK TKI，具有“双突变活性”。TPX-0131 是一种紧凑型大环抑制剂，可以与ALK的 ATP 结合口袋特异性结合（图10）。它可以降低对各种 ALK TKI 耐药突变的易感性，包括溶剂前沿、铰链区、门卫残基和复合突变。TPX-0131除了对大多数单一耐药突变敏感外，对G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等复合突变也有效。

另一种第四代 ALK TKI，NVL-655（结构未披露），是一种脑渗透性小分子抑制剂，具有抗溶剂前沿耐药突变的活性。此外，NVL-655 显示出较好的脑外显率，具备治疗脑转移的潜力，同时避免脱靶 CNS 不良事件。

图10. TPX-0131的化学结构

小 结

肺癌作为全球发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，治疗需求还远远未被满足。目前，基于ALK阳性NSCLC疗法层出不穷、错综复杂。然而，ALK抑制剂的毒 性和耐药性一直是一个棘手的难题。

新一代ALK TKIs具有更好的穿透血脑屏障的能力，提高了颅内有效率并预防脑转移，可以有效用于晚期NSCLC患者引发的脑转移瘤的治疗。目前ALK-TKIs发展迅猛，给ALK阳性NSCLC患者的治愈带来新的希望。

参考文献

1、Targeting ALK Rearrangements in NSCLC: Current State of the Art. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.863461

2、Precision Medicine in ALK Rearranged NSCLC: A Rapidly Evolving Scenario. Crit Rev Oncol Hematol (2018) 122:150–6. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.12.015

3、Molecular Mechanisms That Underpin EML4-ALK Driven Cancers and Their Response to Targeted Drugs. Cell Mol Life Sci (2016) 73(6):1209–24. doi: 10.1007/s00018-015-2117-6

4、 Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer. Nature (2007) 448(7153):561–6. doi: 10.1038/nature05945

5、 Mechanistic Insight Into ALK Receptor Tyrosine Kinase in Human Cancer Biology. Nat Rev Cancer (2013) 13(10):685–700. doi: 10.1038/nrc3580